Το Messina 1347 λαμβάνει χώρα κατά το ξέσπασμα της επιδημίας της πανώλης (γνωστή και ως «μαύρος θάνατος») και την εξάπλωση της μόλυνσης στην πόλη. Κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, τα εμπορικά πλοία που παρέδιδαν είδη πολυτελείας στην Ευρώπη έφεραν σε αυτές τις χώρες μια άνευ προηγουμένου επιδημία — και μία από τις πρώτες πόλεις που επλήγησαν ήταν η Messina της Ιταλίας.
Στο παιχνίδι, οι παίκτες παίρνουν το ρόλο σημαντικών οικογενειών της Messina που εγκαταλείπουν την πόλη και μετακομίζουν στην ύπαιθρο από φόβο μήπως μολυνθούν από την πανούκλα. Ενώ το κάνουν αυτό, επικεντρώνονται στη διάσωση άλλων κατοίκων και βοηθούν στην καταπολέμηση της μόλυνσης από πανώλη στην πόλη. Πρέπει επίσης να προσπαθήσουν να ευημερήσουν στην εξοχική κατοικία τους, όπου φιλοξενούν προσωρινά διασωθέντες κατοίκους.
Περιμένουν όλοι εκεί να υποχωρήσει η επιδημία και μετά επιστρέφουν στη Messina για να καταλάβουν και να κυριαρχήσουν σε συγκεκριμένες συνοικίες της πόλης.